2-甲基-4-(2-甲基甲酰氨基)甲酸的制备_凯茵工业添加剂

背景及概述^[1]

2-甲基-4-(2-甲基甲酰氨基)甲酸是制备托伐普坦的重要中间体，托伐普坦是日本大冢(Otsuka)公司研制开发的一种非肽类选择性V2受体拮抗剂，能够降低体液负荷而不影响电解质平衡和肾功能，适用于低钠血症等疾病的治疗。美国FDA于2009年批准托伐普坦片上市，商品名为苏麦卡（samsca），用于治疗心衰等患者。

制备^[1]

步骤1：2-甲基-4-氨基甲醛的制备

冰浴下，将三氯氧磷（34.3g）滴入N，N-二甲基甲酰胺（60ml）中，保持0~5℃搅拌1h，然后加入3-甲基胺（20g），升温至60℃搅拌反应6h。冷却反应液至室温，加入冰水（120ml），用2M NaOH调pH8，用萃取两次（每次120ml），合并层用水洗涤两次（每次60ml），无水钠干燥，抽滤，减压蒸干得到2-甲基-4-氨基甲醛。经丙酮重结晶精制得到淡黄色固体20.8g，收率82.5%，纯度97.2%（HPLC面积归一法），m.p：82~84℃，HRMS(ESI+)：m/z=136.0665。

步骤2：2-甲基-4-氨基氰的制备

将2-甲基-4-氨基甲醛（20g）加入甲酸（100ml）中，再加入盐酸羟胺（15.5g）和甲酸钠（23g），加热至100℃反应3h。减压蒸出甲酸，冷却至室温，加入水（200ml），搅拌1h，抽滤，得到黄色2-甲基-4-氨基氰固体17.8g，收率91.2%，纯度98.5%，m.p：74~76℃，HRMS(ESI+)：m/z=133.0691。

步骤3：2-甲基-4-氨基甲酸的制备

将2-甲基-4-氨基氰（10g）加入乙二醇（50ml）和水（50ml）中，再加入氢氧化钠（15g），混合物加热至100℃反应6h。冷却至室温，滴加浓盐酸调节体系的pH值为4~5，搅拌2h，抽滤，得到2-甲基-4-氨基甲酸固体11.0g，收率95.6%，纯度99.4%，m.p：160~164℃，HRMS(ESI+)：m/z=152.0622。

步骤4：2-甲基-4-(2-甲基甲酰氨基)甲酸的制备

将2-甲基-4-氨基甲酸（10g）溶于丙酮（150ml）中，再加入三乙胺（8.7g），冷却反应液至0~5℃，开始滴加2-甲基甲酰氯（12.2g），控制滴加时温度为0~10℃，滴加完毕后升温至30℃反应10h。反应完毕后，加入冰水（150ml），搅拌0.5h，抽滤，得到2-甲基-4-N-(2-甲基甲酰)甲酸。用和乙醇的混合溶剂精制，得到白色固体2-甲基-4-(2-甲基甲酰氨基)甲酸16.6g，收率93.5%，纯度99.7%，m.p：230~232℃，HRMS(ESI+)：m/z=270.1031。

参考文献

[1] CN201711349574.X 一种托伐普坦中间体2-甲基-4-N-(2-甲基甲酰)甲酸的制备方法